改变历史的一步!艾滋病暴露前预防如何诞生?

6404 300x150 - 改变历史的一步!艾滋病暴露前预防如何诞生?图源:www.cdc.gov

人类与人类免疫缺陷病毒(HIV)的战争已经进行了30多年。

在这场漫长的战争中,只有两个人在某种程度上战胜了HIV,2009年《新英格兰医学杂志》报道了第一位被治愈的艾滋病患者,也就是著名的“柏林病人”[1],直到2020年3月《柳叶刀HIV》公布最新报告,才确认“伦敦病人“是世界上第二例被治愈的HIV感染者[2]。遗憾的是,考虑到两例患者的特殊性,这种治疗方式并不适宜广泛推广。

要实现2016年6月联合国大会通过的“关于终结艾滋”政治宣言中确定的全球目标,即2030年以前终结艾滋流行,仍任重道远。高效抗反转录病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy,HAART)的出现,让AIDS变成了一种虽然无法治愈但却可防可控的慢性病[3]。除了治疗,如何预防HIV感染更是我们赢得这场战争的关键。

640 300x154 - 改变历史的一步!艾滋病暴露前预防如何诞生?图源:www.avert.org

安全套、暴露后预防(post-exposure prophylaxis,PEP)虽然已经作为预防HIV感染的有效手段被广泛推广,但是每年HIV新感染人数仍居高不下,尤其是性活跃人群中的预防工作成效仍不显著[4,5]。如今,还有一种方法——在感染HIV高风险的人群中使用ART药物进行暴露前预防(pre-exposure prophylaxis,PrEP)——正在成为遏制HIV/AIDS传播的新范例[6],它也将为人类终结HIV/AIDS的流行带来新的曙光

PrEP的出现将给HIV的防控带来怎样翻天覆地的变化,今天,我们从一项名为HPTN 052的研究谈起。

转折点

HPTN 052研究是一项全球性、多中心、III期随机对照临床试验,目的是确定ART是否可预防HIV-1血清不一致的夫妇中HIV-1的传播[7]。

试验从2005年开始进行,研究人员共纳入了来自巴西、印度、肯尼亚、马拉维、南非、泰国、美国等9个国家13个地区的1763对伴侣,其中97%的伴侣为异性恋。

研究人员将这些伴侣中的HIV感染者随机分成了两组:立即治疗组和延迟治疗组。

其中被分到立即治疗组中的HIV感染者需要立即接受ART治疗;而延迟治疗组中,感染了HIV的伴侣则需要等待其CD4+T细胞计数低于250个/μL时才接受ART治疗。

六年后,仅是这个研究的中期研究结果就引领整个HIV的防控进入了新的阶段。

2011年5月,在意大利罗马举行的第六届国际艾滋病协会(IAS)年会上,研究人员公布了这项具有里程碑意义的临床试验的中期分析结果。

结果显示,与延迟治疗组相比,立即治疗组中的感染方将HIV传播给未感染伴侣的概率,足足降低了96%[8]!

这是史无前例的。

这项研究是人类第一次用临床研究证明,在血清不一致的夫妇中,早期抗反转录病毒治疗对HIV-1感染者及其未受感染的性伴侣都有临床益处。

它不仅结束了长期以来人们关于ART是否同时具有治疗HIV感染和减少HIV传播双向功效的争议,也给治疗HIV带来了一个新理念,即让感染者尽早接受治疗,其实可以当作是一种非常有效的预防HIV传播的方式,而这也就是治疗即预防(treatment is prevention,TasP)。

同年8月11日,HPTN 052的研究结果刊登在了《新英格兰医学杂志》上[9]。之后,它也登上了美国《科学》杂志评选出的2011年10大科学突破之首[10]。

555 1 236x300 - 改变历史的一步!艾滋病暴露前预防如何诞生?

《科学》杂志封面

那么,如果给高风险的人群长期服用治疗HIV感染的药物,能不能用于预防HIV感染呢?

理想照进现实

当然,这种设想并非空穴来风。

从理论上说,HIV进入人体后,在24-48小时到达局部淋巴结,5天左右在外周血中可以检测到病毒成分,继而产生病毒血症,导致急性感染[11]。这个过程需要一定的时间。

研究人员设想在HIV进入人体之前,提前服用抗HIV感染药物,限制HIV进入之后在人体内的复制,也许可以达到预防HIV感染的效果

这就是PrEP的理论基础。

然而,这个设想要在人身上实现并非易事。这其中很重要的一个原因是接受PrEP的人群大部分是处于性活跃期的健康人群,需要找到风险收益比非常高的ART药物才有可能实现[13]。

333 300x200 - 改变历史的一步!艾滋病暴露前预防如何诞生?

图源:www.newscientist.com

2008年研究人员首先开始了在猴子身上的实验。

在这项实验中[13],研究人员提前给猴子注射富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和恩曲他滨(FTC)两种核苷类反转录酶抑制剂,然后模拟男性同Xing恋Xing交的方式,通过直肠给猴子注入人/猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)。

结果显示,接受了混合药物注射的猴子全部免受SHIV感染。

之后,研究人员又在免疫系统人源化的小鼠身上进行模拟Yin道Xing交传播模式的实验验证[14]。结果表明,Yin道注射ART药物同样能够保护小鼠Yin道不受HIV感染。

6403 300x146 - 改变历史的一步!艾滋病暴露前预防如何诞生?图源:pixabay.com

动物实验的成功,验证了PrEP可作为一种非常有效的预防HIV传播的可行性。随后,他们开始了一系列临床研究,而结果也验证了之前的设想。

2010年,一项针对HIV血清阴性男性或与男性发生Xing行为的变Xing女性(iPrEx)临床试验[15]显示,使用FTC/TDF的受试者中根据用药依从性调整后,可检测到血浆药物水平的受试者中HIV感染风险可降低92%。

而另一项名为Partners PrEP的研究同样给出了令人满意的结果[16]。在一方为HIV感染者而另一方为非感染者的异性恋夫妻中,每天服用FTC/TDF在可检测到药物存在水平的受试者,可降低90% HIV感染风险。

两项试验的成功表明,PrEP对于高风险人群在预防HIV感染上极其有效[17]。

222 300x124 - 改变历史的一步!艾滋病暴露前预防如何诞生?参考文献:[16,17]

基于以上两项临床研究,2012年7月16日,FTC/TDF的复方单片制剂Truvada®(中文商品名:舒发泰®)成为了第一个被FDA批准上市的HIV PrEP药物[18]。

此后,不断涌现的数据和多地区新发感染率的显著下降,都进一步夯实了PrEP在减少HIV方面的重要作用。

美国数据显示,自2012年PrEP适应症获批以来,旧金山从2012年到2016年新发HIV感染减少了51%,同期美国使用TFC/TDF作为PrEP用药人数增长了6.9倍[19]。

2016年1月至2018年4月,在澳洲威尔士州范围内对HIV确诊患者实施实用性 PrEP 的快速、靶向、大规模推广的研究显示,全州新发HIV感染率下降了44%,悉尼同性恋社区的感染率下降高达60%以上[20]。

国内外权威指南的更新进一步印证了PrEP作为HIV防控重要手段的意义

2014年,WHO开始推荐有高危风险的男性性行为者(MSM)使用PrEP。到2015年时,WHO将这一药物的适用范围进一步扩展,作为有潜在HIV感染风险人群的联合预防HIV感染方法之一[21]。

截至目前,最新版的美国CDC PrEP指南、EACS指南、IAS-USA指南都将FTC/TDF用于PrEP作为高风险人群中HIV预防的重要措施和金标准[22-24]。

111 1 300x105 - 改变历史的一步!艾滋病暴露前预防如何诞生?图源:www.cdc.gov

但是革新从未停止,四年之后,PrEP再次迎来新成员。

2019年3月,吉利德公布了另一款新药恩曲他滨丙酚替诺福韦片(FTC/TAF)用于HIV PrEP Ⅲ期临床研究DISCOVER的结果[25]。

结果显示,在预防HIV感染方面FTC/TAF非劣于FTC/TDF,在使用美国亚组分析中,使用FTC/TAF的受试者中新发HIV感染率仅为0.08/100人年[95% CI(0.01,0.28)],相对没有使用PrEP的人群HIV感染风险下降高达98%,并且与FTC/TDF相比,96周结果显示FTC/TAF对受试者的骨骼和肾脏方面影响更小。2019年10月,FTC/TAF的复方单片制剂Descovy®(中文商品名:达可挥®)成为了第二个被FDA批准用于HIV PrEP的药物[26]。

究竟什么群体能获益与PrEP的策略呢?

根据美国CDC建议,HIV阴性的高危人群应接受PrEP,这主要包括[27]:

伴侣为HIV阳性;存在多个伴侣;男同Xing恋者和男双Xing恋者发生无保护性Gang交或过去6个月内被确诊患有性传播疾病;异性恋女性与HIV感染高危的Xing伴侣经常发生无保护性Xing交;过去6个月内静脉吸D或与其他人共用静脉吸D用具或在过去6个月内因静脉吸D而正在接受药物治疗者。

另外,对于一方是HIV阴性的夫妇也建议在怀孕和妊娠过程中使用PrEP以保护对方不被感染。

注意在实施PrEP之前,需排除询求者已经感染HIV的可能。只有确定HIV阴性的人群才适用于PrEP。

目前关于PrEP的用药策略主要有两种方式,一种是每日服用,一种是事件驱动的服药方式(又称”按需服用”)。每日服用即每天服用一粒,服用一周后可以达到预防效果,之后仍需坚持每天服药才有预防效果;按需服用又称“2-1-1”,即性行为前2-24小时服用两粒,首次服药后24小时和48小时各服一粒[28]。

值得一提的是,目前FDA获批的适应症仅限于每日服用。接受PrEP者必须坚持每天服药。如果没有服用足量的药物或是间断性服药,其保护效果可能会大打折扣。在iPrEx研究的进一步血药浓度与新发HIV感染的分析中看到,对于服药依从性较高的患者,服用FTC/TDF能够达到90%以上的预防效果[29],每天服药的患者PrEP的有效率高达99%。

444 1 300x114 - 改变历史的一步!艾滋病暴露前预防如何诞生?HIV感染风险与血液中可测药物浓度的关系

作为有效的HIV预防手段,PrEP并不能预防其他性传播疾病,因此在高风险人群中应提倡包括TasP、PrEP和安全套使用的综合预防策略。